撰文 |咸姐

肿瘤免疫治疗，尤其是以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICI），在多种中取得了革命性进展。然而，仍有大部分患者面临治疗无效或耐药的问题，提示存在复杂的耐药机制。既往研究主要聚焦于肿瘤细胞内在因素及免疫抑制性微环境，而对非免疫基质成分的调控作用关注不足。近年来的研究逐渐揭示，非免疫细胞在肿瘤免疫微环境的调控中扮演关键角色，尤其是肿瘤相关神经（TANs）的作用日益受到关注。肿瘤侵犯周围神经，即神经周围浸润（PNI），是多种癌症中公认的不良预后因素，尤其是皮肤鳞状细胞癌（cSCC）、黑色素瘤、胃癌及胰腺导管腺癌（PDAC）【1】。传统上认为TANs主要通过肾上腺素能信号促进肿瘤进展，但其在抗肿瘤免疫调控中的作用尚不明确。事实上，周围神经系统（PNS）与免疫系统之间存在密切的双向沟通：健康状态下，PNS支持造血、调控抗感染免疫并参与免疫记忆形成；而在神经损伤状态下，则会招募免疫抑制性巨噬细胞等细胞，促进神经修复与再生——这类细胞同样在肿瘤进展和免疫治疗耐药中发挥关键作用【2,3】。这一背景凸显了“神经—免疫—肿瘤”交互作用在抗PD-1治疗耐药中的潜在重要性，却尚未被系统阐明。

近日，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Moran Amit团队在Nature上在线发表题为Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy的文章，首次在临床和机制层面证实，PNI及随之引发的癌症诱导神经损伤（CINI）是抗PD-1治疗耐药的关键驱动因素。研究阐明癌细胞可通过破坏神经髓鞘引发神经损伤，从而自主启动IL-6和I型干扰素介导的炎症反应以促进修复；随着进展，CINI负荷加重，炎症转为慢性，致使肿瘤微环境（TM E）整体呈现免疫抑制和耗竭状态，进而导致抗PD-1治疗耐药。这些发现不仅为理解肿瘤–神经–免疫三者互作提供了全新视角，也为逆转免疫治疗耐药提供了多个潜在的治疗靶点。

本文研究人员首先回顾性分析了56例接受新辅助抗-PD-1治疗的局部晚期cSCC患者的样本，发现无应答患者中PNI和神经元损伤标志物ATF3的表达均显著更高。利用公开转录组数据进行验证显示此发现也适用于黑色素瘤和。与此同时，体内实验证实，在免疫健全小鼠模型中，手术去神经处理可增强抗PD-1疗效，而人为诱导轴突损伤则显著降低治疗效果，并在人源化小鼠模型中得到重复。这些结果一致表明，CINI与抗PD-1治疗耐药性之间存在直接关联（图1）。

图1 本文的研究工作流程图

随后，为了确定CINI的机制，本文研究人员将背根神经节（DRG）神经元与皮肤鳞癌细胞共培养，发现癌细胞表现出向神经性，并在72小时内直接附着和侵入神经外膜。扫描和透射电镜图像显示，与癌细胞接触的神经元出现髓鞘板层解离、髓鞘完整性丧失以及线粒体异常等超微结构变化，表明髓鞘发生了降解。这些体外发现在小鼠坐骨神经侵袭模型中得到进一步证实。通过多电极阵列（MEA）对荷瘤小鼠皮肤进行的电生理记录表明，肿瘤浸润皮肤的神经传导活动显著降低，且出现符合髓鞘降解的复合电位。值得一提的是，唯有癌细胞- 神经元直接接触才会在48小时内完全阻断神经自发与诱发动作电位，条件培养基或单纯应激均无此效应，表明CINI是由直接的癌细胞-神经元接触引起的，而非旁分泌分泌或突触形成所致。同时，利用多重免疫荧光对患者样本进行分析，发现神经损伤标志物（ATF3/JUN）与髓鞘降解标志物（dMBP）的表达高度相关。此外，将人iPS-DRG神经元分别与正常角质形成细胞或cSCC细胞共培养，RNA测序显示，仅癌细胞接触即可显著上调ATF3表达，并激活涉及IL-6、干扰素-α/γ（IFN-α/γ）和肿瘤坏死因子（TNF）在内的多种炎症信号通路，而 Luminex 多因子检测也证实共培养上清中IL-6等炎症因子分泌显著增加。这些结果表明，癌细胞通过髓鞘降解诱导了高度特异性的神经元损伤，受损神经元随即启动神经源性炎症反应，为后续免疫抑制奠定分子基础。

进一步地，通过时序性小鼠模型、多重免疫荧光（mIF）和空间转录组学技术，系统地揭示了CINI如何重塑TME并驱动免疫抑制。研究发现，随着肿瘤进展和神经浸润数量的增加，肿瘤内NFH+ATF3+损伤神经的密度与免疫抑制性巨噬细胞（CD68+CD163+PD-L1+）和耗竭性CD8+ T细胞（CD8+TIM3+）的浸润水平呈正相关。空间分析进一步证实，受损神经的周围神经生态位内这些抑制性免疫细胞显著富集，且该抑制信号沿神经轴突向远离神经的肿瘤区域扩散，使整体免疫基调由激活向耗竭/抑制倾斜。在人类新辅助抗PD-1治疗队列中，非应答者肿瘤的神经周生态位高表达神经损伤蛋白并与免疫抑制标记呈正相关，而应答者则呈负相关；空间转录组亦证实CINI区域与免疫抑制表型高度共定位。这些结果表明，CINI不仅局限于神经局部，而是通过神经元-免疫细胞的持续交互，将免疫抑制级联放大至整个TME，从而系统性削弱抗肿瘤免疫活性。

最后，为了确定CINI和TME中免疫抑制活性之间的因果关系，研究人员进行了一系列体内实验。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员在黑色素瘤荷瘤小鼠DRG中鉴定出4.5%的“癌损伤神经元（CIN）”，其高表达Atf3并富集炎症通路。通过构建伤害感受器特异性Atf3条件敲除小鼠黑色素瘤模型，发现其瘤内CD8+ T细胞IFN-γ分泌增加、衰竭标志物（Lag3, Tox）表达降低，且巨噬细胞向促炎M1表型极化，最终显著抑制了肿瘤生长，证明阻断神经元内ATF3信号即可逆转抑制微环境。随后，在IFN-α受体1敲除（Ifnar1−/−）小鼠中，人为诱导的脱髓鞘损伤不再能削弱抗PD-1的疗效，证明阻断IFN-I信号可解除CINI相关的免疫抑制。最后，在脱髓鞘的cSCC模型中，联合使用抗PD-1与抗IL-6受体（IL-6R）抗体可显著降低肿瘤细胞活性，而单一疗法无效。这些结果一致表明，通过神经元内损伤信号（Atf3）、下游炎症因子（IFN-I、IL-6）进行特异性阻断，能够逆转由CINI介导的免疫抑制微环境，从而恢复机体对抗PD-1治疗的反应性。

综上所述，本研究首次系统地揭示了一种此前未被充分认识的癌症免疫治疗耐药机制，即癌细胞通过直接接触诱导周围神经的髓鞘降解，触发神经元自身启动以ATF3为核心、IL-6和I型干扰素为介导的慢性炎症反应。这种神经源性炎症重塑了TME，使其呈现广泛的免疫抑制与T细胞耗竭状态，从而驱动了对抗PD-1治疗的耐药。更重要的是，研究通过多种干预手段（包括条件性基因敲除和受体阻断抗体）逆转了这一耐药过程，证明CINI不仅是可干预的耐药机制，更是提升免疫治疗疗效的潜在突破口。这些发现不仅确立了“神经-免疫-肿瘤”交互轴在免疫治疗中的关键地位，也为克服临床耐药提供了新的生物标志物和联合治疗策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09370-8

制版人： 十一

参考文献

1. Liebig, C., Ayala, G., Wilks, J. A., Berger, D. H. & Albo, D. Perineural invasion in cancer.Cancer115, 3379–3391 (2009).

2. Ordovas-Montanes, J. et al. The regulation of immunological processes by peripheral neurons in homeostasis and disease.Trends Immunol.36, 578–604 (2015).

3. Duan, Z. & Luo, Y. Targeting macrophages in cancer immunotherapy.Signal Trans. Target. Ther. 6, 127 (2021).

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